Das Leben des Gaius Musonius Rufus ist wie seine Schriften nur fragmentarisch erhalten. Musonius wurde wahrscheinlich um das Jahr 30 n. Chr. in Volsini in Etrurien (Mittelitalien) geboren. Sein Vater Capito war ritterlicher Herkunft. Musonius lebte und lehrte in Rom zur Zeit von Kaiser Nero. Kontakt hatte Musonius mit dem Senator Rubellius Plautus, der mit Nero verwandt war. Tacitus berichtet, dass sich Rubellius im Jahre 60 n. Chr. im Exil befand, und dort von Nero zum Tode verurteilt wurde. Der Stoiker Musonius riet dem Senator, den Tod in Gelassenheit zu erwarten.
Die Stoa nach der Pisonischen Verschwörung
Nach der Aufdeckung der Pisonischen Verschwörung gegen Nero im Jahre 65/66 wurde Musonius vom Kaiser auf die Kykladeninsel Gyaros verbannt. Dort unterrichtete er andere Verbannte (und entdeckte eine Trinkwasserquelle). Nach Neros Tod kehrte Musonius nach Rom zurück.
Musonius als Redner vor den Soldaten
Im Vierkaiserjahr 69 hielt Musonius eine Rede vor siegreichen Soldaten – über den Segen des Friedens und die Gefahren des Krieges. Dafür wurde ihm mit Spott und Wut gedankt. Kaiser Vespasian ordnete 71 nach Christus die Vertreibung von Stoikern und Kynikern an. Musonius, der sich beiden Schulen zuordnen lässt, war hiervon allerdings ausdrücklich ausgenommen. Trotzdem verschlechterte sich sein Stand bei Vespasian. Musonius ging wiederum ins Exil. In Syrien begegnet Musonius dem hohen römischen Beamten Plinius dem Jüngeren. 79 unter Kaiser Titus kehrt Musonius wieder nach Rom zurück. Ob er noch einmal als stoischer Philosoph wirkte, ist nicht bekannt. Im Jahre 101/102, so geht aus einem Brief Plinius des Jüngeren hervor, war Musonius schon tot. Musonius‘ Lehre wurde von seinem Schüler Epiktet weitergegeben.